三阴性乳腺癌雄激素受体研究进展

三阴性乳腺癌雄激素受体研究进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：目前一致认为，AR表达与ERα阳性强相关，AR在ER阳性乳腺癌患者的表达率更高。综合国外报道，AR在非三阴乳腺癌中的表达率超过70%，而有10%~43%的TNBC患者表达AR。 三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogenreceptor，ER)、孕激素受体(progesteronereceptor，PR)和人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)均为阴性的一类特殊乳腺癌。TNBC侵袭性强、预后差。目前，TNBC因缺乏有效的抗雌激素治疗及抗HER-2靶向药物，治疗方式仍以化疗为主。但TNBC是一类具有很强异质性的疾病，Lehmann等通过基因集群序列表达法将TNBC分为基底细胞样1型(basal-like1，BL1)、基底细胞样2型(basal-like2，BL2)、免疫调节亚型(immunomodulatory，IM)、间质型(mesenchymal，M)、间质干细胞样亚型(mesenchymalstem-like，MSL)和管腔雄激素受体亚型(luminalandrogenreceptor，LAR)6种亚型。其中LAR亚型高表达雄激素受体(androgenreceptor，AR)DNA及AR蛋白，对抗雄激素治疗敏感。本研究将对TNBC的AR研究热点进行综述。 1.AR表达 1.1AR在TNBC中的表达 与ER和PR相比，AR是乳腺癌中表达最广泛的雄激素受体，研究显示乳腺癌中AR表达率达到70%~90%。不同分子分型的乳腺癌中AR表达差异性较大。目前一致认为，AR表达与ERα阳性强相关，AR在ER阳性乳腺癌患者的表达率更高。综合国外报道，AR在非三阴乳腺癌中的表达率超过70%，而有10%~43%的TNBC患者表达AR。Luo等及He等研究了中国的TNBC患者中AR表达率情况，分别为27.7%和26%，与国外报道一致。来自中山大学Zhang等的Meta分析显示，对比高加索人，AR表达在亚洲人中偏高；AR在TNBC中的表达较非TNBC低。Qi等对980例中国乳腺癌患者的AR表达进行了研究，结果显示，AR在浸润性导管乳腺癌中的表达率为77%，这与国外报道一致，而超过50%的TNBC表达AR，略高于国外的报道。 1.2TNBC原发灶及转移灶中AR的表达 有研究显示，ER、PR和HER-2的状态在原发灶及转移灶中存在不一致性，激素受体由阳性转变为阴性的比例较高，并影响患者预后及相应治疗的 。但在原发灶及转移灶中AR差异性报道相对较少。目前认为，AR状态在TNBC原发灶与淋巴结转移灶中基本一致。McGHan等的研究显示，在同一例患者身上，对比正常乳腺组织，原位导管癌及浸润性乳腺癌中AR表达降低；在AR阳性的TNBC患者的淋巴结及远端转移病灶中，AR表达仍为阳性；在AR阴性的TNBC患者中未发现淋巴结转移病灶表达AR，这与Gasparini等的研究结论一致。对比正常的乳腺组织，TNBC中原发灶及转移灶的ARmRNA下降，而整体转移灶ARmRNA水平高于原发灶，且差异均有统计学意义；配对分析表明，原发灶与转移灶AR表达水平一致。Sutton等研究也得出了上述结论，在AR阳性的TNBC患者中，病理分期pM1的患者对比pM0的患者，AR低表达，提示在AR阳性的TNBC患者中，AR低表达促进 的转移。Rakha等认为，在TNBC中，尤其淋巴结阳性的患者，因AR表达的缺失，导致细胞分级增高，促进了 的复发及远处转移的发生、发展。而AR在原发灶及转移灶的不一致率，可能影响AR靶向治疗的效果，需要更多的大样本及配对样本分析。 2.AR表达与TNBC的预后关系 体外研究证明，ERα的状态对雄激素依赖细胞的生长有重要影响。雄激素抑制AR和ER阳性的乳腺癌细胞生长，却促进AR阳性、ER阴性的乳腺癌细胞生长。进一步的体内研究也证实，在ER阳性乳腺癌患者中，AR信号抑制 细胞生长，但是在ER阴性乳腺癌患者中，AR信号促进 细胞生长。临床的回顾性数据也证实，在ER阳性乳腺癌中，AR阳性患者预后较好。然而，AR表达在ER阴性乳腺癌中的意义仍不明确，特别是AR与TNBC预后关系争议很大。多数研究认为，在TNBC中，AR阳性患者的无病生存期(disease-freesurvival，DFS)及总生存期(overallsurvival，OS)更长。而Hu等对211例绝经后TNBC患者AR表达与预后关系研究显示，AR阳性患者的总死亡率较AR阴性患者增加了83%，认为在TNBC中，AR阳性预后差。Luo等的研究显示，AR表达与绝经状态相关，Ogawa等的研究显示，月经状态可能影响激素受体的表达。所以，结合上述研究，Hu等的研究结果可能受到研究对象均为绝经后患者的影响。Cheang等根据免疫组织化学方法检测表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)及CK5/6的状态，将TNBC分成CoreBasal(EGFR及CK5/6二者中有表达)和五阴乳腺癌两个亚组。多项研究认为，AR表达与TNBC预后不相关。进一步研究AR表达与TNBC预后的关系需精心确定研究对象。 然而，这些分析数据均为回顾性研究，样本量相对较少，以下因素可能导致研究结果的差异性。①AR测定中的差异：各实验室中测定AR的环境、标准和抗体的种类不同，检测技术上存在偏差，结果判读上也存在偏差；②Cut-off值的不同：上述研究中主要选用大于等于10%作为判定AR阳性指标，而一些研究为了增大AR阳性样本量采用更低的cut-off值，部分采用5%，部分采用1%，还有学者认为免疫组织化学存在核染色即为AR阳性；③AR通路本身的复杂性：根据McNamara等分析评估AR的状态需联合检测雄激素合成酶5α-还原酶1和17β-氢化 脱氢酶5。如果要了解AR表达对预后的影响，仅仅评估受体表达是不够的，还需要评估其配体。 3.TNBC中针对AR的靶向治疗药物研究 3.1AR拮抗剂 目前研究较多的AR拮抗剂主要有比卡鲁胺和恩杂鲁胺。比卡鲁胺为非甾体类抗雄激素药物，通过与AR结合，抑制了雄激素的刺激作用。Ni等发现，比卡鲁胺能够抑制HER-3和p-AKT的表达，促进细胞死亡，还在体内实验中证实了比卡鲁胺能够抑制雄激素相关的HER-2/HER-3的信号，并抑制AR阳性、ER阴性和HER-2阴性的癌细胞生长。一项Ⅱ期的临床实验共筛查了424例ER和PR均为阴性的转移性乳腺癌患者，12%为AR阳性(AR大于10%)，在26例可评估的雄激素受体阳性患者中，应用最低毒性剂量比卡鲁胺每日150mg治疗直至疾病进展，19%的患者临床受益率(clinicalbenefitrate，CBR)达到6个月。Arce-Salinas等的报道更显示出了比卡鲁胺在AR阳性的TNBC中的突出 。一位转移性TNBC女性患者，经免疫组织化学检测，AR为100%，在6次的化疗后疾病进展，经过4个月的比卡鲁胺治疗获得完全缓解，且DFS大于12个月。这些数据提示，在某些情况下，雄激素可能驱动 的增殖，患者从AR靶向治疗中收益。 恩杂鲁胺为新一代口服AR抑制剂。一项Ⅱ期临床实验(NCT01889238)结果显示，在26例可评估的患者中，应用16周获得42%的CBR(11/26)，其中1例完全缓解，1例部分缓解，应用24周CRB为35%(9/26)。如果乳腺癌细胞生长和增殖依赖雌激素，则可以通过恩杂鲁胺来减少乳腺癌细胞的生长和增殖。以mTOR为靶向的药物依维莫司，联用恩杂鲁胺也有类似结果。 3.2靶向AR载体分子 靶向AR分子伴侣是目前正在研究的新的治疗策略。AR未与配体结合时，AR位于细胞质中，与多种蛋白质分子如热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)等构成复合物。Hsp90对核内 受体的活性调节起着重要作用。Ganetespib(STA-9090)是一种小分子HSP90抑制剂，有研究显示，STA-9090在TNBC细胞株中(MDA-MB-231)抑制 细胞的生长，在HER-2阳性型细胞株(BT-474)中敏感性最强，抑制作用最明显。 3.3其他靶向AR药物 醋酸阿比特龙为雄激素合成抑制剂，通过阻断17α-羟化酶(CYP17A1)来达到治 果，而此酶对雄激素的产生至关重要。Enobosarm是一种选择性雄激素受体调节剂，体外实验显示，在AR阳性的TNBC细胞中具有强效的抑制 增殖作用。一项Ⅱ期实验(NCT01616758)显示，在转移性AR阳性乳腺癌中获得35%的临床获益率。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)被证实，在 癌细胞中，调节AR基因的表达。HDAC抑制剂在TNBC的测试中显示低毒性。 4.联合抑制AR及其他信号通路探索 在TNBC中有着多种信号通路靶点，单靶点药物对TNBC的 可能有限。基于前期临床研究证实多个信号通路之间的交互作用，而对单通路抑制的靶向治疗可能会激活代偿通路。在研究AR信号通路实验中，许多其他的信号通路及信号因子表现出对AR下游信号活动的调节作用，包括磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)/ATK/MAPK、PTEN、P53及细胞周期因子。因而许多学者正在探索联合靶向治疗在TNBC中的效果。在乳腺癌中，AR表达与PI3K基因突变相关。在TNBC中，AR阳性的患者PI3K基因突变率高。Lehmann等的研究显示，对比其他亚型TNBC，LAR亚型对PI3K抑制剂敏感性最高。而一项来自荷兰的报告显示，野生型PIK3CA患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗的整体病理学完全缓解率(pathologicalcompleteresponse，pCR)达53.1%，而在PIK3CA活化突变患者中pCR降至28.6%。由此可见，PI3K高突变影响单靶点靶向治疗的 。 5.AR对TNBC新辅助化疗的影响 尽管TNBC总体预后较差，经过标准的联合化疗方案，新辅助化疗获得pCR的人群存活率与其他类型乳腺癌存活率一致，未获得pCR的TNBC患者3年复发率高，预后差。Masuda等回顾性分析了130例TNBC患者AC方案新辅助化疗的 ，对比整体的TNBC研究人群，LAR亚型对新辅助化疗反应差(pCR：10%vs28%)，BL1亚型pCR(52%)最高，BL2型pCR(0)最低。TNBC亚型是预测pCR的独立因素。虽然对比其他亚型，LAR亚型尽管pCR低，但是复发时间最长，OS并不是最低的，75%的LAR亚型复发出现在首诊的3年后，LAR亚型与其他TNBC亚型临床发展过程不同，有必要加以重视区别对待。 6.小结与展望 TNBC仍是乳腺癌治疗领域研究的难点和热点。而随着分子学生物技术的不断发展，基因分型指导TNBC精准治疗的探索取得了一些成果。特别是在LAR亚型TNBC中，AR可能是雄激素TNBC患者的治疗靶点。虽然AR在TNBC预后中的价值及AR靶向人群仍有待进一步明确，但是随着研究者对AR信号转导途径研究的深入及基因组学技术的发展，AR信号通路在TNBC治疗、预后等方面会带来新的希望。