HER2乳腺癌异质性和联合用药策略

HER2乳腺癌异质性和联合用药策略 [标签:url] [标签:科室] 摘要： 的异质性是指 的不同子细胞呈现出不同的形态特征和表型特征，包括细胞形态、基因表达、代谢、移动性、增殖和转移潜能方面的差异。 的异质性已成为了在制定癌症治疗方案时一个必须考虑的因素。 的异质性是指 的不同子细胞呈现出不同的形态特征和表型特征，包括细胞形态、基因表达、代谢、移动性、增殖和转移潜能方面的差异。 的异质性已成为了在制定癌症治疗方案时一个必须考虑的因素。这就要求在治疗时联合使用多种药物，特异性地针对所有促进 生长的不同细胞类型。异质性乳腺癌可分为不同类型，其中HER2阳性乳腺癌是恶性程度很高的一类乳腺癌亚型，20%-30%左右的乳腺癌患者为HER2阳性。 近期，美国马萨诸塞州综合医院（MGH）研究小组从最初被诊断呈现雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性的乳腺癌病人的血液样本中，同时检测到了HER2阴性和HER2阳性的循环 细胞（circulatingtumorscells,CTCs）。研究还发现这类 细胞群体能够在HER2阳性与HER2阴性状态之间转换，这种转换能促进 发展和增强 对免疫系统的抵抗能力。该研究还在小鼠模型中展示了最可能有效地针对 细胞异质性的治疗方法。 为了进一步了解HER2的表达在 病人中的个体差异，以及这些差异是如何影响 的生长和治 果的，MGH医学工程中心开发了一种微流体设备CTC-iChip，该设备能够从血液样本里分离出CTCs。研究人员发现，接受过ER阳性/HER2阴性乳腺癌治疗后发生癌症转移的19个患者中，16个患者同时具有HER2阳性和HER2阴性CTCs。 把从ER阳性/HER2阴性的乳腺癌患者体内分离得到的CTCs在培养基上进行培养，也会得到相似的HER2表达模式，即部分 细胞表达HER2，部分不表达HER2。对这些HER2阳性 细胞的进一步检测结果显示，处于几个生长信号通路中的蛋白表达量升高，但HER2表达水平却没有像HER2扩增的初期 中那样高。 使用HER2抑制剂进行处理时，这些HER2阳性CTCs却没有比HER2阴性CTCs更敏感。但是，HER2抑制剂和IGFR1（胰岛素样生长因子受体1）抑制剂的联合使用对HER2阳性CTCs有毒害作用。与此相反，在HER2阴性CTCs中，处于Notch发育通路和DNA损伤应答通路中的蛋白表达量升高。HER2阳性CTCs增殖更迅速，且对标准化疗药物有反应。而HER2阴性CTCs对化疗药物具有抗药性，却对γ-分泌酶抑制剂（具有抑制Notch信号作用）敏感。 无论将单一HER2阳性还是单一HER2阴性的乳腺癌细胞注射到小鼠乳腺组织中，都会发育产生具有两种细胞类型的 。当使用化疗药物紫杉醇处理HER2阳性细胞占主导 时， 快速收缩，紧接着重新出现大量的HER2阴性细胞。然而，紫杉醇处理却对HER2阴性细胞占主导的 没有任何效果。对具有由HER2阳性和HER2阴性细胞共同引发的 的小鼠，联合使用紫杉醇和γ-分泌酶抑制剂进行治疗，能够显著地延缓 复发。这表明，联合用药策略对治疗异质性 的潜在可用性。但是，我们仍需要研究清楚与这个互变过程相关的机制。