CDK46抑制剂将改变晚期乳腺癌治疗

CDK4/6抑制剂将改变晚期乳腺癌治疗 [标签:url] [标签:科室] 摘要：Hortobagyi教授表示，该结果提供了强有力的原理证明，提示转移性HR阳性乳腺癌的治疗模式需要改变了。同时也提示，将Ribociclib和其他多样化的信号通路抑制剂联合应用，或许能使其他乳腺癌亚型的治疗获得额外的进步。 细胞周期素依赖蛋白激酶4/6（CDK4/6）抑制剂在晚期乳腺癌中表现出强劲的治疗势力。在大会报告上研究者表示，来曲唑内分泌治疗基础上增加CDK4/6抑制剂Ribociclib，可以显著改善绝经后、激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。该研究同期在NewEnglandJournalofMedicine杂志发表。 内分泌治疗是绝经后激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者标准治疗，其中芳香化酶抑制剂（AI）是首选的一线方案。然而，绝大多数患者在治疗后都会出现内分泌抵抗和疾病进展，因此延长或重建内分泌治疗敏感性是一个重要的治疗思路。CDK4/6抑制剂可有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。 随机双盲Ⅲ期研究MONALEESA-2的首个期中分析结果显示，Ribociclib+来曲唑一线联合方案相较于来曲唑+安慰剂方案，PFS提高44%。 作为该试验的主要研究者，MD安德森癌症中心的GabrielHortobagyi教授说：“这是一项确定性研究，证实了Ribociclib联合来曲唑 优于单药来曲唑。” 研究纳入668例晚期乳腺癌女性，均为绝经后，激素受体阳性，HER2阴性，先前没有接受任何系统治疗。将患者随机分配进Ribociclib（600mg/d，给药3周停1周）+来曲唑（2.5mg/d，持续用药）治疗或来曲唑+安慰剂治疗。 研究的主要终点是PFS，次要终点包括总生存（OS）、总缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。 在Ribociclib+来曲唑组，主要终点PFS与单药来曲唑相比有较大提升，HR=0.556。单用来曲唑组患者的中位PFS为14.7个月，而在数据截止时，仍未达到Ribociclib+来曲唑组患者的PFS分析点。 Hortobagyi教授表示，该结果提供了强有力的原理证明，提示转移性HR阳性乳腺癌的治疗模式需要改变了。同时也提示，将Ribociclib和其他多样化的信号通路抑制剂联合应用，或许能使其他乳腺癌亚型的治疗获得额外的进步。 对于基线病灶可测量的患者，Ribociclib+来曲唑组的ORR明显高于单药来曲唑组，分别为53%vs37%；临床获益率CBR前者依然好于后者（80%vs73%）。 两干预组的严重不良事件发生率均＜5%，但3-4级不良事件在Ribociclib+来曲唑治疗中更为常见，分别为中性粒细胞减低（Ribociclib59%vs安慰剂1%）、白细胞减少（21%vs1%）、ALT升高（9%vs1%）、淋巴细胞减少（7%vs1%）、AST升高（6%vs1%），高血压（10%vs11%）。 由于该研究中死亡人数过少，OS数据不成熟，因此目前还不能就Ribociclib对总生存影响进行可靠的分析。 米兰欧洲 研究所创新疗法—新药和早期药物研发部主任GiuseppeCurigliano教授在评论该研究中说：“我相信该研究的结果具有重要意义，因为对于雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，除Palbociclib（FDA已批准上市）和Abemaciclib（研发中）外，我们现在拥有了一种新的CDK4/6抑制剂。虽然Ribociclib会增加毒性事件的发生率，但总体上评估临床获益大小时，Ribociclib在来曲唑基础上提供了确切的获益。” Curigliano教授还建议，未来Ribociclib相关研究应该用癌症标记物来更好地识别联合用药会在哪些患者中起作用。