内分泌疗法难治型乳腺癌新希望

内分泌疗法难治型乳腺癌新希望 [标签:url] [标签:科室] 摘要：结果，入组患者41例，其中3例未完成治疗方案，其余38例可确定最大耐受剂量，既往治疗失败的内分泌药物包括芳香酶抑制剂36例、氟维司群21例、他莫昔芬15例。 1967年，英国研究人员将他莫昔芬作为事后避孕药物失败，但是无意发现他莫昔芬具有抑制乳癌细胞生长作用。现在，他莫昔芬已经成为第一个成功的癌症靶向治疗药物，主导了转移性乳腺癌的抗雌激素治疗，并作为长期抗雌激素辅助治疗的唯一首选药物，并且经过几十年的临床研究结果，成为开创乳腺癌化学预防的唯一首选药物。目前已被世界卫生组织列入基本药物标准清单，为基础公共卫生体系必备药物之一。安多昔芬（N-去甲基-4-羟基他莫昔芬）是一种可更高效抗雌激素活性的他莫昔芬代谢产物，而Z-安多昔芬是安多昔芬的顺式异构体。 2017年8月30日，美国临床 学会《临床 学杂志》在线发表梅奥医院、基础医学（纳斯达克上市公司，主要从事基因测序）、国家癌症研究所的Ⅰ期临床研究报告，确定了雌激素受体阳性、标准内分泌疗法（他莫昔芬、氟维司群、芳香酶抑制剂）难治型转移性乳腺癌女性口服Z-安多昔芬的临床活性、药物动力学、最大耐受剂量、毒性反应。 他莫昔芬相当于一种弱雌激素，能与体内雌激素受体结合，而且具有选择性结合作用，即与雌激素竞争结合雌激素受体，从而发挥抗雌激素作用，属于作用较弱的抗雌激素药物，在人体内经过广泛生物转化后，其代谢产物4-羟基他莫昔芬（4HT）和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬（安多昔芬）与他莫昔芬相比，抗雌激素作用增强。在人类内，4HT浓度低，通常＜5ng/mL，而安多昔芬浓度比4HT高10倍。CYP2D6是负责将他莫昔芬代谢产物N-去甲基他莫昔芬转化为安多昔芬的关键酶，由于CYP2D6的遗传多态性，使安多昔芬的浓度表现出显著差异性。因此，CYP2D6酶活性低的患者，或联合有效的CYP2D6抑制剂，当使用他莫昔芬治疗时，安多昔芬浓度显著降低。既往研究表明，他莫昔芬的效果，与CYP2D6代谢减少或安多昔芬浓度降低相关，故本研究假设口服Z-安多昔芬不仅可以达到有临床意义的安多昔芬浓度，还可能达到优于他莫昔芬的抗 活性。因此，通过小鼠实验确认Z-安多昔芬的实际生物利用度后，本研究首次在人体开展了Z-安多昔芬的Ⅰ期临床研究，以确定其对雌激素受体阳性、标准内分泌疗法（他莫昔芬、氟维司群、芳香酶抑制剂）难治型转移性乳腺癌女性的毒性反应特征、最大耐受剂量、药物动力学、药物遗传学、临床活性。 本研究于2011年3月25日～2014年12月9日入组患者41例，使用加速滴定方案，直至发生中度或剂量受限毒性，然后进行3＋3设计，每天以40、80、100mg递增，并对来自血清（循环细胞游离[cf]，所有患者）和活检（每天剂量达到160mg的患者）的 DNA进行测序。本研究在美国政府临床研究网站的登记编号为：NCT01327781，由国家癌症研究所资助。 结果，入组患者41例，其中3例未完成治疗方案，其余38例可确定最大耐受剂量，既往治疗失败的内分泌药物包括芳香酶抑制剂36例、氟维司群21例、他莫昔芬15例。 患者口服安多昔芬每天1次，每次剂量分别达到7个水平：20、40、60、80、100、120、160mg。由于安多昔芬量浓度超过1900ng/mL时仍未出现最大耐受剂量，故剂量递增停留于每天160mg。 安多昔芬的清除未受CYP2D6基因型的影响。 每天60mg第1周期时出现剂量受限毒性反应（肺栓塞）1例。 根据RECIST标准，部分缓解3例、疾病稳定（＞6个月）7例，总的临床获益率达26.3%（95%置信区间：13.4%～43.1%），其中包括既往他莫昔芬难治型3例。 cfDNA突变13例（其中PIK3CA、ESR1、TP53、AKT突变分别有8、5、4、1例），与无cfDNA突变者相比，无进展生存显著较短（中位：61比132天，对数秩P=0.046）。 对于 组织活检ESR1扩增（药物剂量每天80mg）、血清循环细胞游离ESR1突变（药物剂量每天160mg）的患者，可见临床获益。 对 活检和cfDNA进行比较，发现cfDNA未检出某些活检检出的突变（PIK3CA、TP53、AKT）、活检未检出某些cfDNA检出的突变（ESR1、TP53、AKT）。 因此，对于标准内分泌疗法（他莫昔芬、氟维司群、芳香酶抑制剂）难治型转移性乳腺癌，Z-安多昔芬的药物浓度不受CYP2D6代谢影响、毒性反应可以接受、抗 活性令人鼓舞。根据这些数据，Ⅱ期随机临床研究（A011203，NCT02311933）正在比较Z-安多昔芬（每天80mg）与他莫昔芬（每天20mg）用于既往芳香酶抑制剂治疗失败的雌激素受体阳性HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌女性。