基因突变驱动非小细胞肺癌治疗发展

基因突变驱动非小细胞肺癌治疗发展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：约1％-4％非小细胞肺癌患者中发现有BRAF突变。BRAF突变是阴性预后指示因子。在一般情况下，BRAF突变不与其他NSCLC致癌突变相重叠，并且通常出现在腺癌患者中，在吸烟者中更常见。 该指南的制定者之一、来自田纳西州纳什维尔Vanderbilt-Ingram癌症中心的LeoraHorn医生说，在过去的二十年中，非小细胞肺癌的治疗发生了巨大变化。随着对 生物学的深入理解，原来以组织学为基础的 分型已转变为以分子分型为基础，作为治疗靶点的多个基因突变已被识别。 她在第20NCCN年会上说，“我们确实已经在非小细胞肺癌患者的评估方面取得了进展，从过去简单的分为”腺性“和”鳞状“变为针对腺癌特定分子基团的研究，我们在过去十年中取得的最大的进步是腺癌患者结局的改善。我们正在慢慢研究鳞状细胞癌相关的分子基团。”。 她指出，这种进步可以从临床试验中得到验证。使用基因分型来指导治疗后，患者的中位总生存期从1976年的7个月，提高到最近6年达到的28？31个月。 Horn医生讨论了当前非小细胞肺癌的靶向治疗方法，但并未谈及检测点抑制剂的免疫疗法，这些方法很大程度上仍然在研究性阶段。 “当我们谈到肺癌的不同分子亚型时，其中最常见的是，25％病人是KRAS突变阳性的。不幸的是，在这个时候，对于这些患者我们没有很好的治疗方案”。 Horn医生解释道，其他导致NSCLC的最常见驱动基因突变是编码表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和V-RAF鼠肉瘤病毒原癌基因同源体B1（BRAF）的基因。还有其他的潜在靶标突变，诸如少数非小细胞肺癌患者身上发现的表皮生长因子受体2（HER2）编码的基因。 对于转移性非小细胞肺癌，NCCN指南1类推荐腺癌、大细胞癌、非小细胞肺癌患者行EGFR和ALK突变检测。该测试应该作为多种/新一代基因测序的一部分。 至于鳞状细胞癌患者，指南建议针对不吸烟者，以及活检标本和混合组织学标本检测ALK和EGFR突变。 EGFR 在北美，EGFR突变可见于10％-15％非小细胞肺癌患者中。对于这些患者，治疗标准是使用EGFR靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行一线治疗。厄洛替尼（特罗凯，基因泰克）和阿法替尼（Gilotrif，勃林格殷格翰）两个药经FDA批准用于此适应症。 Horn医生说，T790M是以EGFR为靶点的TKI最常见的获得性耐药机制，但目前已有针对该人群的几个药物正在研究中。 “在这个时候，开始化疗后继续使用TKI没有任何作用，”她解释说，因有些患者在停止TKI治疗后疾病会复发，她通常会在药物假日停止TKI治疗，然后在停药后的第二天开始化疗。” “在我看来，辅助治疗中用EGFRTKI没有任何作用，”她说。大型多中心“肺癌辅助治疗扩大标记物识别及测序试验”（ALCHEMIST）是目前正在美国进行的评估EGFR和ALK抑制剂进行辅助治 果的临床试验。 ALK 据Horn医生介绍，在北美，约3％至5％的患者有ALK重排。一线治疗药物crizotinib（XALKORI，辉瑞 ）是标准治疗。当患者使用克唑替尼发生疾病进展后，FDA已批准色瑞替尼（Zykadia，诺华制药）作为二线治疗。目前有多个评估二代ALK抑制剂及联合治 果的临床试验正在进行中。 BRAF 约1％-4％非小细胞肺癌患者中发现有BRAF突变。BRAF突变是阴性预后指示因子。在一般情况下，BRAF突变不与其他NSCLC致癌突变相重叠，并且通常出现在腺癌患者中，在吸烟者中更常见。 HER2 大约2％的NSCLC患者有体细胞HER2基因突变。这些突变，主要在腺癌中，似乎与其他致癌基因相互排斥，包括ALK，EGFR和KRAS。 在非小细胞肺癌患者中，“HER2基因突变表现与在乳腺癌中所表现的HER2扩增大不相同，”Horn医生解释说。 基因变异 Horn医生的演讲结束后，有位病理学家感谢Horn医生将讨论专注于基因变异，而不是基因本身。 来自纽约布法罗RoswellPark癌症研究所的CarlMorrison博士表示，“我认为这是我们目前遇到的最大的问题，人们只关注基因功能的变化，而不去管基因的变异情况。”他没有参与指南制定。 他指出，除少数情况之外，NCCN指南着眼于关注整个基因，而不是可能需要特殊治疗方法的基因变异。 “NCCN或其他组织什么时候才能试着在基因突变水平上采取措施？因为这关系到相关费用的报销，治疗方案的决定，或是其它的一些后果。”Morrison医生问道。 Horn医生解释说，在她的治疗中心有包含大约5000例患者的基因数据库，拥有超过180种突变，其中有许多还不确定其意义所在，研究人员还应获得医生对治疗的选择及患者治疗反应等反馈信息，帮助她们更好地确定该突变是否有潜在的临床重要意义，抑或无关紧要。 Horn医生与安斯泰来制药公司、拜耳制药、基因泰克、默沙东有业务往来，Morrison博士与上述公司无关系。