二代测序向肺癌临床实践的转化

二代测序向肺癌临床实践的转化 [标签:url] [标签:科室] 摘要：众所周知，耐药是当前肺癌靶向治疗中面临的一个重要问题。通过NGS进行EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的综合基因分析，有望揭示靶向药物的耐药机制。 随着研究的深入，我们不断发现新的肺癌驱动基因，不断完善肺癌驱动基因谱，并研发新的靶向药物。 NGS的发展与优势 基于基因分型和基因组学特点的个体化医学，带来一场癌症分子诊断和治疗领域的科学革命，NGS技术包括但不局限于全基因组测序、全外显子组测序、全转录组测序、靶向靶标测序。新一代NGS有着自己独特的优势。2012年4篇重要研究开启了运用NGS发现肺癌驱动基因的热潮。 NGS与肺癌研究 NGS在肺腺癌少见驱动基因研究中发挥了重要作用，这些融合基因可能成为驱动基因和治疗靶点。 2012年，在一位33岁从不吸烟且EGFR、ALK和K-RAS均为阴性的男性晚期肺腺癌的 组织中首次发现了KIF5B-RET基因融合。RET基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是肺腺癌的一个独特分子亚群，初步研究结果显示卡博替尼治疗RET融合的肺腺癌有效。 同年，美国和韩国学者相继在晚期肺腺癌组织中发现了新的ROS1融合基因。之后，研究者发现，ROS1基因融合的晚期NSCLC患者可从克唑替尼的治疗中获益。 2012年、2014年，韩国和美国学者相继发现了MET基因14外显子跳跃突变（METex14），其有望成为新的NSCLC驱动基因，体外试验显示克唑替尼能有效抑制含METex14细胞系的增殖。 2013年，美国学者首次报道在肺腺癌组织中发现了NTRK1融合基因。初步研究结果提示，entrectinib治疗NTRK1融合的肺腺癌有效。 NGS对 临床试验设计的影响 基因组学指导的临床试验设计根据分子特征将患者进行分类。伞式研究局限于单一的 类型，而篮子研究则接受多种 类型。在世界范围内，已经有20余项基因组学指导的临床试验在开展中，其中就包括美国国立癌症研究所（NCI）的知名MATCH试验。 NGS如何与肺癌临床实践结合？ 众所周知，耐药是当前肺癌靶向治疗中面临的一个重要问题。通过NGS进行EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的综合基因分析，有望揭示靶向药物的耐药机制。 2015年，美国临床 学会（ASCO）年会上报告了肺癌两种驱动基因突变、同时也是EGFRTKI的新耐药机制——METex14和NF1基因失活突变；MET抑制剂可能有效。此外，通过NGS还发现C797S突变为AZD9291的获得性耐药突变。可见，通过NGS检测靶向药物的耐药机制，有望实现个体化治疗，真正做到“对症下药”，从而指导临床治疗策略的制定。 即将离任的美国总统奥巴马提出的“精准医学计划”加快了NGS在肺癌精准治疗时代应用的步伐。可以说，肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合。在东亚地区，EGFR基因突变率高达60.5%，其次是K-RAS（12.0%）和EML4-ALK（4.0%）。但未知领域还有很多，有待挖掘。 信号传导通路的复杂性决定了一代测序采用的一个或几个基因检测不能准确地指导用药。基因变异类型多种多样，单位点检测可能会漏掉大量信息，而NGS则可以一次检测几乎所有突变类型，显著提高驱动基因检出率，从而指导靶向治疗的决策。 结语 EGFR基因是突变概率最大、最多患者治疗获益的靶点，尤其是在亚裔患者，除了常见位点，携带少见EGFR突变，通过NGS检测出来仍让能通过靶向药物获益。